La lucha contra el Alzheimer: ¿Dónde estamos ahora?



CNN

El neurólogo Rudy Tanzi era todavía un estudiante graduado en la Escuela de Medicina de Harvard cuando ayudó a identificar el primer gen asociado con el Alzheimer hereditario: el precursor de la proteína beta amiloide o APP.

“Era el verano del 86. Tenía 27 años”, recuerda Tanzi. “Recuerdo haber pensado que por primera vez desde que el Dr. Alois Alzheimer describió el amiloide en 1906, ahora tenemos una pista sobre sus orígenes”.

Los descubrimientos nunca se detuvieron. Científicos de todo el mundo han seguido descifrando la base genética de esta desgarradora enfermedad que roba la mente y deja el cuerpo vacío de lo que era.

En 2022 se descubrieron 42 genes adicionales relacionados con el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, lo que eleva el total a 75. Poco después de esa revelación, otro gen llamado MGMT fue identificado – y este podría explicar por qué las mujeres tienen dos tercios más de probabilidades de ser diagnosticadas con Alzheimer que los hombres.

“Es un hallazgo específico para mujeres, quizás una de las asociaciones más fuertes de un factor de riesgo genético para el Alzheimer en las mujeres”, dijo a CNN en una entrevista anterior la coautora principal del estudio, Lindsay Farrer, jefa de genética biomédica de la Facultad de Medicina de la Universidad de Boston.

Con tantos genes que contribuyen al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer y otros tipos de demencia, los científicos están convencidos de que el viaje de cada persona puede ser diferente.

“Hay un dicho: una vez que has visto a una persona con Alzheimer, has visto a una persona con Alzheimer”, dijo el Dr. Richard Isaacson, director de la Clínica de Prevención del Alzheimer en el Centro para la Salud Cerebral del Schmidt College of de Florida Atlantic University. Medicamento.

“La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad multifactorial, compuesta por diferentes patologías, y cada persona tiene su propio camino. La enfermedad se presenta de manera diferente y progresa de manera diferente en diferentes personas”.

Una vía genética clave es APOE ε4, una variante genética responsable de codificar proteínas que transportan colesterol en el cerebro. Tener una copia del gen pone en peligro a las personas mayores de 65 años, mientras que tener dos copias se considera el factor de riesgo más fuerte para el desarrollo futuro de la enfermedad de Alzheimer en ese grupo de edad.

Pero no es un hecho. Algunas personas con APOE ε4 no desarrollan la enfermedad de Alzheimer, mientras que otras sin el gen pueden encontrarse con los signos distintivos de ovillos tau y placas de beta amiloide.

Otro camino hacia el Alzheimer es la inflamación, “que es común a todas las enfermedades crónicas”, dijo Farrer. Varios genes nuevos descubiertos este año parecen jugar un papel en cómo el sistema inmunológico del cuerpo elimina las células dañadas del cerebro.

Para impulsar la investigación, la financiación federal en los Estados Unidos para la investigación del Alzheimer se ha multiplicado por siete desde 2011 a más de 3400 millones de dólares anuales, dijo Rebecca Edelmayer, directora sénior de participación científica de la Asociación de Alzheimer.

Un enfoque de la investigación es encontrar terapias que se dirijan al sistema inmunológico, así como a la inflamación en el cerebro, dijo Edelmayer, mientras que otra investigación investiga el metabolismo celular y cómo las células usan la energía.

Los científicos también están tratando de entender más acerca de cómo las células cerebrales están conectadas y se comunican a través de las sinapsis, e “incluso estamos viendo investigaciones que analizan la conexión entre el intestino y el cerebro, que es otro enfoque interesante”, dijo.

Los investigadores están compitiendo para encontrar avances en el tratamiento, con la ayuda de fondos adicionales en los últimos años de los sectores público y privado, agregó Edelmayer. Solo la Asociación de Alzheimer, con sede en Chicago, proporciona más de $300 millones en fondos para más de 920 proyectos en 45 países.

“Queremos centrarnos en estrategias que sean culturalmente apropiadas pero también efectivas y escalables en todo el mundo”, dijo Edelmayer.

Otro enfoque de la investigación es el examen de los medicamentos existentes que podrían evitar que el Alzheimer arraigue en el cerebro.

En su laboratorio, Tanzi, de Harvard, utiliza pequeños organoides compuestos de células cerebrales humanas que pueden desarrollar las típicas placas amiloides y los ovillos tau del Alzheimer en poco más de un mes. Los cocreadores de Tanzi y Harvard, Doo Yeon Kim y Se Hoon Choi, publicaron un artículo seminal sobre su descubrimiento en 2014, llamándolo “Alzheimer en un plato”.

Tanzi y su equipo han pasado siete años probando medicamentos que la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. ya ha aprobado en el “cerebro” en el plato. Dado que la FDA ya ha verificado la seguridad de esos medicamentos, encontrar un candidato de ese grupo aceleraría la aprobación federal del medicamento para el Alzheimer, lo que haría que los tratamientos llegaran más rápido a los pacientes, dijo.

Tanzi también probó productos naturales, como hierbas, especias, vitaminas, minerales y antioxidantes, por su capacidad para afectar las placas y los enredos en su creación de mini-cerebros.

“Pudimos evaluar rápidamente todos los medicamentos aprobados y más de 1000 productos naturales”, dijo Tanzi. “Y ahora tenemos más de 150 medicamentos y productos naturales identificados que podrían probarse en ensayos clínicos para combatir las placas, los ovillos o la neuroinflamación”.

Él y su equipo en el Instituto MassGeneral para Enfermedades Neurodegenerativas en Boston esperan comenzar pronto los ensayos clínicos y colaborar con otros científicos para ver cuál de los candidatos potenciales puede ofrecer resultados.

“Se trata de darle a la persona adecuada el fármaco adecuado, en el momento adecuado en el curso de su enfermedad”, dijo a CNN.

“Es posible que muchas personas no lo sepan, pero después de los 40 años, casi todos comenzamos a desarrollar la patología inicial del Alzheimer, que es la placa amiloide en el cerebro y los ovillos neurofibrilares”, continuó. “Es parte de la vida, al igual que la mayoría de nosotros comenzamos a acumular un poco de placa en nuestras arterias a partir del colesterol”.

De hecho, Tanzi estima que entre 30 y 40 millones de estadounidenses tienen suficiente amiloide en sus cerebros en este momento para beneficiarse de un medicamento para reducirlo, si la ciencia tuviera la capacidad de hacerlo de manera segura y asequible.

“Me gusta decir que el amiloide es como el fósforo, y los enredos son como incendios forestales que se propagan y se extienden durante décadas”, dijo Tanzi. “Y en el camino estás provocando grandes incendios forestales, eso es neuroinflamación”.

En el momento en que una persona muestra signos de deterioro cognitivo, agregó, “el incendio forestal de la neuroinflamación está ardiendo”, y es demasiado tarde para rescatar el cerebro de manera significativa y mejorar las habilidades de pensamiento y memoria.

“El elefante en la habitación es que esperamos hasta que el cerebro se deteriore hasta el punto de disfunción antes de tratar esta enfermedad”, dijo Tanzi. “Eso es como decir esperar hasta perder la mitad de las células beta en el páncreas antes de que diagnostiquemos diabetes”.

Una de las razones por las que los ensayos clínicos de medicamentos en las últimas décadas no lograron controlar la acumulación de amiloide fue porque muchos de los participantes del estudio se encontraban en etapas más avanzadas de la enfermedad cuando “se había hecho demasiada destrucción”, dijo Edelmayer.

“Eliminar el amiloide en ese momento no fue necesariamente útil”, dijo. “Nos ha llevado algo de tiempo comprender realmente en qué punto del proceso de la enfermedad necesitamos atacar específicamente el amiloide con medicamentos”.

Caso en cuestión: el controvertido fármaco eliminador de amiloide aducanumab, que se vende bajo la marca Aduhelm, solo se probó en personas con deterioro cognitivo leve. La FDA aprobó el uso de aducanumab en 2021 a pesar de que todos menos uno de los miembros de un panel de expertos independientes encargados de revisar la eficacia del fármaco votaron en contra de su aprobación.

Si bien aducanumab eliminó el amiloide, el ensayo clínico solo mostró una pequeña mejora en la cognición en un subconjunto de pacientes. Algunos médicos e instituciones médicas de todo el país decidieron no ofrecer aducanumab a sus pacientes después de sopesar el bajo rendimiento del fármaco con el costo y los efectos secundarios significativos.

En abril, Medicare anunció que solo cubriría el costo del medicamento de $56,000 al año si la persona estaba inscrita en un estudio aprobado por los Centros de Servicios de Medicare y Medicaid. En el mismo mes, Biogen, la empresa que desarrolló el fármaco, renunció a obtener la aprobación del fármaco en la Unión Europea. En mayo, la compañía anunció que dejaría de respaldar el medicamento.

“Quiero dejar en claro a las personas que para terminar con el Alzheimer, necesitamos una detección temprana, una intervención temprana unos 10 o 20 años antes de que aparezcan los síntomas”, dijo Tanzi. “¿Y qué hay de los 6 millones de personas en este país con esta enfermedad en este momento? Para ellos, necesitamos apagar el fuego, detener la neuroinflamación, detener la muerte de neuronas”.

Las herramientas de detección para el Alzheimer acelerarían la investigación y ayudarían a los médicos a encontrar casos de Alzheimer en una etapa más temprana. Sin embargo, la mayoría de las pruebas actuales son invasivas, como las punciones lumbares, o enormemente costosas, como la tomografía por emisión de positrones o las tomografías PET, que las compañías de seguros a menudo se niegan a cubrir.

“Al final, necesitamos herramientas de detección que sean escalables, no invasivas y, ciertamente, que sean rentables para los pacientes y sus familias”, dijo Edelmayer. “Un análisis de sangre es realmente el santo grial si podemos llegar allí. Todavía no hemos llegado, pero nos estamos acercando. Pregúntame en otros dos años.

Los métodos preventivos son un foco clave de gran parte de la investigación actual. Los cambios en el estilo de vida, como mejorar el ejercicio, comer una dieta basada en plantas, abordar los déficits de sueño, reducir el estrés, mejorar las conexiones y el compromiso social y algunos tipos de entrenamiento cognitivo están mostrando resultados impresionantes para las personas en las primeras etapas del proceso de la enfermedad. Mantener el colesterol y el azúcar en la sangre bajo control a edades tempranas también es clave para una buena salud cerebral.

Dos estudios recientes en los EE. UU. han demostrado que tales intervenciones en el estilo de vida, junto con medicamentos, vitaminas y suplementos, pueden prevenir el deterioro y también mejorar la memoria y las habilidades de pensamiento.

“En realidad, hubo mejoras cognitivas a los 18 meses tanto en mujeres como en hombres en comparación con las poblaciones de control”, dijo Isaacson, autor de los estudios. Incluso las personas que portaban el gen APOE ε4 del Alzheimer, que aumenta el riesgo de demencia en la vejez, vieron beneficios en la cognición, dijo.

Más de 25 países están ejecutando intervenciones de estilo de vida multidominio similares como parte de la red World Wide FINGER, dijo Edelmayer. FINGER significa Estudio finlandés de intervención geriátrica para prevenir el deterioro cognitivo y la discapacidad. Las personas que participaron mejoraron su cognición en un 25 % durante dos años, según el estudio.

“Soy muy cauteloso al usar palabras como cura”, dijo Isaacson. “Pero cuando usamos todas estas diversas herramientas temprano, durante los años previos a la demencia, creo que la prevención es una cura. Y, con suerte, la reducción del riesgo puede retrasar la patología el tiempo suficiente para que la persona muera de otra cosa antes de que desarrolle demencia”.

Todos estos enfoques de investigación están “llevándonos al umbral de una nueva era transformadora en la investigación del Alzheimer”, dijo Edelmayer. “Ahora es el momento de que nos enfrentemos, especialmente para aquellos que actualmente viven con la enfermedad”.

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